Los oncólogos siempre han tenido como objetivo la “precisión” para diagnosticar con exactitud un cáncer, utilizar la cirugía para extirpar el tejido canceroso o utilizar medicamentos y radiaciones para eliminar las células cancerosas sin dañar los tejidos y órganos circundantes. Con los recientes avances de las formas más eficaces de ver y comprender la composición genética y tumoral de una persona a nivel molecular, la precisión en oncología ha llegado a significar más específicamente el diagnóstico, el tratamiento y la gestión continua del cáncer basada en los patrones moleculares y genéticos únicos de una persona.
El Instituto Nacional de Cáncer de Estados Unidos (NCI por sus siglas en inglés) define la medicina de precisión como “una forma de medicina que utiliza información sobre los propios genes o proteínas de una persona para prevenir, diagnosticar o tratar enfermedades. En el caso del cáncer, la medicina de precisión utiliza información específica sobre el tumor de una persona para ayudar a realizar un diagnóstico, planificar el tratamiento, averiguar cómo está funcionando el tratamiento o hacer un pronóstico o previsión de cómo irán las cosas”. (Ref.: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/precision-medicine).
Los oncólogos siempre han tenido como objetivo la precisión, pero con los recientes avances más eficaces para ver y comprender la composición genética de una persona y el cáncer a nivel molecular, además del descubrimiento de agentes anticancerígenos para interferir con el mecanismo del cáncer, la precisión en oncología se ha convertido en una forma más específica de diagnóstico, tratamiento y gestión continua del cáncer basada en lo que las señales moleculares y genéticas le dicen al médico tratante.
El diagnóstico de precisión es la base de la práctica de la oncología de precisión y generalmente se refiere a las pruebas moleculares, genéticas o de biomarcadores, mediante las cuales una prueba especializada o una serie de pruebas pueden identificar patrones genéticos y moleculares distintivos que influyen en cómo se forma, crece y sobrevive el tumor canceroso de una persona. La capacidad de manipular esta biología con fármacos avanzados es la base de la oncología de precisión, ya que los médicos cualificados identifican a los pacientes diagnosticados de cáncer que pueden beneficiarse de uno o más tratamientos basados en el perfil molecular de su cáncer. Los aspectos de este perfil molecular y genético también se denominan biomarcadores o mutaciones conductoras. Asimismo, las sofisticadas pruebas genéticas y moleculares permiten detectar señales de desarrollo del cáncer antes de un diagnóstico oficial. Por ejemplo, una investigación reciente demostró que para un subconjunto de pacientes a los que se les diagnosticó eventualmente cáncer de cabeza y cuello causado por el VPH16, el ADN tumoral circulante en muestras de plasma era identificable meses y años antes del diagnóstico (Ref.: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ijc.33996).
El tratamiento de precisión incluye una variedad de terapias anticancerígenas actualmente aprobadas y muchas más en investigación clínica que técnicamente se encuentran dentro de los parámetros de la oncología de precisión. He aquí algunas categorías generales que cubren, en mayor o menor medida, el espectro de los tratamientos oncológicos de precisión.
Una de las categorías es la terapia dirigida, que se refiere al perfil molecular de un cáncer que revela un “objetivo” específico al que se puede asociar una terapia conocida. Los ejemplos abundan, como en el caso del cáncer pulmonar o de mama, donde los especialistas han descubierto una serie de subtipos de enfermedad de origen molecular y cómo pueden tratarse y, lo que a veces es igual de importante, cómo no deben tratarse. Las terapias dirigidas de esta categoría son, en su mayoría, fármacos de moléculas pequeñas o anticuerpos monoclonales, y se ha comprobado que algunos funcionan bien en más de un tipo de cáncer. Por lo general, las terapias dirigidas se identifican mejor por el tipo específico de cáncer para el que fueron diseñadas. El Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU. (de los Institutos Nacionales de la Salud) mantiene una lista actualizada de lo que consideran terapias dirigidas contra el cáncer aprobadas, organizadas por tipo de cáncer, que se encuentra en https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/approved-drug-list.
Se estima que el 60 por ciento o más de los casos de cáncer pulmonar avanzado pueden beneficiarse de la terapia dirigida con medicamentos de precisión aprobadas por la FDA para el cáncer pulmonar avanzado basado en los biomarcadores EGFR, ALK, ROS1, MET, alteraciones del gen RET y KRAS. Se están investigando ampliamente otros biomarcadores en el cáncer pulmonar como posibles objetivos (Ref.: artículo principal). Otro conjunto de terapias dirigidas, denominadas inhibidores de PARP, han demostrado que ayudan a combatir los cánceres con mutaciones BRCA que aumentan el riesgo de que una persona desarrolle cáncer de mama y de ovario. Estos medicamentos actúan interrumpiendo el proceso de reparación del ADN que utilizan las células cancerosas para multiplicarse y están aprobados por la FDA como terapias utilizadas después de la quimioterapia para prevenir o retrasar la reaparición del cáncer. Los oncólogos están probando si estos inhibidores también podrían funcionar solos o en combinación con otros medicamentos en cánceres no provocados por la mutación BRCA. (Ref.: artículo de Nature sobre el futuro de los inhibidores de PARP, disponible en https://www.nature.com/articles/d41586-021-03714-w.)
Una segunda gran categoría de tratamientos oncológicos de precisión es la conocida como inmunoterapia contra el cáncer, que aprovecha el poder del sistema inmunitario humano para combatirlo. Hay muchos tipos diferentes. Por ejemplo, algunos anticuerpos monoclonales están diseñados específicamente para ayudar al sistema inmunitario a reconocer y atacar las células cancerosas. Efectivamente, los especialistas están combinando ahora anticuerpos monoclonales en lo que se denomina anticuerpos biespecíficos que pueden adherirse a dos objetivos celulares diferentes al mismo tiempo. Actualmente, solo unos pocos están aprobados por la FDA, pero hay varios cientos en fase de desarrollo (Ref.: https://www.onclive.com/view/bispecific-antibodies-could-be-the-next-big-advance-in-oncology). Las vacunas para el tratamiento del cáncer funcionan de forma similar para preparar al sistema inmunitario para que reconozca y elimine las células cancerosas. Las vacunas de ARN mensajero (ARNm), que han demostrado su eficacia en Covid-19, están empezando a mostrar su potencial clínico en el cáncer y están hechas de forma individualizada para cada persona. Los fármacos inmunomoduladores refuerzan partes clave del sistema inmunológico, por ejemplo, aumentando el número de glóbulos blancos, o ayudan a proteger a los pacientes de peores efectos secundarios del tratamiento estimulando el crecimiento de glóbulos rojos. Los inhibidores de la angiogénesis se utilizan para restringir la capacidad del cáncer de crear nuevos vasos sanguíneos, impidiendo que el tumor siga creciendo. Se utiliza una versión debilitada del virus que causa la tuberculosis para estimular una respuesta inmunitaria en el cáncer de vejiga y se está estudiando también para otros tipos de cáncer.
Quizás los agentes de inmunoterapia más conocidos en la actualidad son los inhibidores de los puntos de control inmunitarios, diseñados para impedir que las células cancerosas engañen al sistema inmunitario y así no lo ataquen. Estos inhibidores son los primeros agentes cancerígenos pan-tumorales aprobados por la FDA, lo que significa que su utilidad clínica está determinada por el comportamiento molecular del tumor y no por su localización en el cuerpo. Por ello, la lista de tipos de cáncer susceptibles de ser inhibidos por los puntos de control es amplia y sigue creciendo a medida que la investigación clínica continúa a paso acelerado. Por último, la inmunoterapia contra el cáncer incluye la terapia con células inmunitarias (por ejemplo, CAR-T), mediante la cual se aíslan las células inmunitarias de un paciente en un laboratorio, se modifican y se vuelven a infundir en grandes cantidades y con una mayor capacidad para reconocer y combatir el cáncer. Hasta ahora, las terapias celulares están aprobadas por la FDA para cánceres sanguíneos, pero aún son experimentales en tumores sólidos.
Mientras que la terapia dirigida y la inmunoterapia en el cáncer cubren generalmente la gama de tratamientos de PMO, hay algunos otros que no encajan directamente en ninguna de estas categorías, pero que siguen considerándose formas de precisión. Por ejemplo, las terapias contra el cáncer que potencian la dependencia de un tumor en las hormonas –llamada terapia hormonal utilizada en el cáncer de próstata y de mama- se utilizan solas o en combinación con otros tratamientos dirigidos en algunos pacientes, pero no en todos. Algunos tratamientos hormonales están incluso aprobados para prevenir el cáncer en personas que, a través de los antecedentes familiares y las pruebas genéticas, tienen un alto riesgo de padecer cáncer de mama.
Otro tipo de precisión emergente que no encaja en ninguna de las grandes categorías son los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC). Estos medicamentos anticancerígenos combinan tres elementos para administrar un agente citotóxico directamente a las células cancerosas. Los tres elementos son un anticuerpo (como un anticuerpo monoclonal), el agente citotóxico (como una quimioterapia) y un mecanismo de unión entre ambos. El anticuerpo dirige el medicamento para que se adhiera a células cancerosas específicas. Una vez adherido, el agente citotóxico, a veces llamado “carga útil”, se libera directamente en las células causando la muerte celular o interrumpiendo el mecanismo interno de la célula cancerosa. La vía de administración es la infusión en un entorno clínico. Muchos ADC son especialmente potentes en enfermedades refractarias al tratamiento en las que se han probado otras opciones, pero nada ha funcionado. No obstante, los científicos siguen trabajando para comprender lo que ocurre con los ADC en el organismo, por lo que el uso generalizado de estos medicamentos es aún limitado. La lista de los 11 ADC aprobados por la FDA desde septiembre de 2021 está disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8510272/pdf/molecules-26-05847.pdf. Ocho de los 11 están aprobados desde 2017. La cartera de estudios preclínicos y clínicos de ADC está sumamente llena: unos 80 en fase de desarrollo. Actualmente, los ADC se utilizan en ciertos tipos de leucemia, linfoma, mieloma múltiple, cáncer de mama, cáncer de cuello de útero y cáncer urotelial. Ver también https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8287784/pdf/nihms-1714939.pdf
https://www.mdpi.com/1420-3049/26/10/2943
https://www.astrazeneca.com/our-therapy-areas/oncology/antibody-drug-conjugates.html
La precisión en la gestión continua del cáncer
Cuando los oncólogos realizan pruebas moleculares para determinar si un cáncer sigue en remisión, ha reaparecido y/o requiere un enfoque nuevo o diferente, están poniendo en práctica la precisión como manejo continuo del cáncer. Se pueden realizar diferentes pruebas para saber si un tumor se ha vuelto resistente al tratamiento, si sigue creciendo, lo rápido o agresivo que es, y si el pronóstico ha cambiado para ese paciente a lo largo del tiempo y cómo ha cambiado. Cuando se realizan estas pruebas, los especialistas buscan lo que llaman marcadores tumorales, es decir, cualquier cosa en el cuerpo producida por las células cancerosas o relacionada con estas. De hecho, muchas de estas pruebas son las mismas que se utilizan para determinar si un paciente podría beneficiarse de una terapia dirigida, por lo que no es inusual realizar múltiples pruebas moleculares o genéticas para el mismo paciente durante un periodo, puesto que las cosas cambian. El NCI tiene una lista de marcadores tumorales analizados que indica para qué tipos de cáncer y cómo se utilizan en la gestión continua, disponible en https://www.cancer.gov/about-cancer/diagnosis-staging/diagnosis/tumor-markers-list.
