Os oncologistas sempre buscaram a “precisão” para diagnosticar com exatidão um câncer, usar a cirurgia para remover tecido cancerígeno ou usar medicamentos e radiação para eliminar células cancerígenas sem danificar os tecidos e órgãos circundantes. Com os recentes avanços nas formas mais eficazes de visualizar e compreender a composição genética e tumoral de uma pessoa em nível molecular, a precisão em oncologia passou a significar mais especificamente o diagnóstico, o tratamento e o manejo contínuo do câncer com base nos padrões moleculares e genéticos únicos de uma pessoa.
O Instituto Nacional de Câncer dos Estados Unidos (NCI pela sua sigla em inglês) define a medicina de precisão como “uma forma de medicina que usa informação sobre os próprios genes ou proteínas de uma pessoa para prevenir, diagnosticar ou tratar doenças. No caso do câncer, a medicina de precisão usa informações específicas sobre o tumor de uma pessoa para realizar um diagnóstico, planejar o tratamento, descobrir como o tratamento está funcionando ou fazer um prognóstico ou previsão do que acontecerá”. (Ref.: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/precision-medicine).
Os oncologistas sempre visaram a precisão, mas com os avanços recentes mais eficazes para ver e entender a composição genética de uma pessoa e do câncer no nível molecular, além da descoberta de agentes anticancerígenos para interferir no mecanismo do câncer, a precisão na oncologia tornou-se uma forma mais específica de diagnóstico, tratamento e manejo contínuo do câncer com base no que os sinais moleculares e genéticos indicam ao médico assistente.
O diagnóstico de precisão é a base da prática oncológica de precisão e geralmente se refere a testes moleculares, genéticos ou para biomarcadores, pelos quais um teste especializado ou uma série de testes podem identificar padrões genéticos e moleculares alterados que influenciam como é se forma, cresce e sobrevive o tumor cancerígeno de uma pessoa. A capacidade de manipular essa biologia com medicamentos avançados é a base da oncologia de precisão, pois médicos qualificados identificam pacientes diagnosticados com câncer que podem se beneficiar de um ou de mais tratamentos baseados no perfil molecular de seu tipo de câncer. Os aspectos desse perfil molecular e genético também são chamados de biomarcadores ou mutações condutoras. Além disso, testes genéticos e moleculares sofisticados permitem identificar sinais de desenvolvimento de câncer antes de um diagnóstico oficial. Por exemplo, pesquisas recentes mostraram que, para um subconjunto de pacientes que eventualmente foram diagnosticados com câncer de cabeça e pescoço causado pelo HPV16, o DNA tumoral circulante em amostras de plasma era identificável meses e anos antes do diagnóstico (Ref.: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ijc.33996).
O tratamento de precisão inclui uma variedade de terapias anticancerígenas atualmente aprovadas, e várias outras que estão em fase de pesquisa clinica, que tecnicamente se enquadram nos parâmetros da oncologia de precisão. Apresentamos algumas categorias gerais que cobrem, em maior ou menor grau, o espectro de tratamentos oncológicos de precisão.
Uma das categorias é a terapia-alvo, que se refere ao perfil molecular de um câncer que revela um “objetivo” específico ao qual pode direcionar-se uma terapia conhecida. Existem vários exemplos, como no caso do câncer de pulmão ou de mama, onde especialistas descobriram vários subtipos de doença de origem molecular e como podem ser tratados e, o que também é importante, como não devem ser tratados. As terapias-alvo dessa categoria são principalmente medicamentos de moléculas pequenas ou anticorpos monoclonais, e foi comprovado que alguns funcionam em mais de um tipo de câncer. Geralmente, as terapias-alvo são melhor identificadas pelo tipo específico de câncer para o qual foram projetadas. O Instituto Nacional de Câncer dos Estados Unidos (do Institutos Nacionais de Saúde) mantém uma lista atualizada do que eles consideram terapias de câncer direcionadas aprovadas, organizadas por tipo de câncer, que podem ser encontradas em https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/approved-drug-list.
Estima-se que 60% ou mais dos casos de câncer de pulmão avançado podem se beneficiar da terapia-alvo com medicamentos de precisão aprovados pela FDA para o câncer de pulmão avançado com base nos biomarcadores EGFR, ALK, ROS1, MET, alterações do gene RET e KRAS. Outros biomarcadores no câncer de pulmão estão sendo amplamente pesquisados como objetivos potenciais (Ref.: artigo principal). Outro conjunto de terapias-alvo, chamadas inibidores de PARP, demonstrou ajudar a combater o câncer com mutações BRCA que aumentam o risco de uma pessoa desenvolver câncer de mama e de ovário. Esses medicamentos funcionam inibindo o processo de reparo do DNA usado pelas células cancerosas para se multiplicar, e são aprovados pela FDA como terapias usadas depois da quimioterapia para prevenir ou retardar a recidiva do câncer. Os oncologistas estão testando se esses inibidores também podem funcionar sozinhos ou em combinação com outros medicamentos em cânceres não causados pela mutação BRCA. (Ref.: Artigo da Nature sobre o futuro dos inibidores de PARP, disponível em https://www.nature.com/articles/d41586-021-03714-w.)
Uma segunda grande categoria de tratamentos oncológicos de precisão é a imunoterapia contra o câncer, que aproveita o poder do sistema imunológico humano para combater as neoplasias malignas. Existem diversos tipos. Por exemplo, alguns anticorpos monoclonais são projetados especificamente para ajudar o sistema imunológico a reconhecer e atacar as células cancerosas. De fato, os especialistas agora estão combinando anticorpos monoclonais nos chamados anticorpos biespecíficos que podem aderir a dois alvos celulares diferentes ao mesmo tempo. Atualmente, apenas alguns são aprovados pela FDA, mas existem centenas em desenvolvimento (Ref.: https://www.onclive.com/view/bispecific-antibodies-could-be-the-next-big-advance-in-oncology). As vacinas para o tratamento do câncer funcionam de maneira semelhante preparando o sistema imunológico para reconhecer e matar as células cancerosas. As vacinas de RNA mensageiro (mRNA), que se mostraram eficazes contra a covid-19, estão começando a mostrar seu potencial clínico no câncer e são feitas de forma individualizada para cada pessoa. Os medicamentos imunomoduladores fortalecem as principais partes do sistema imunológico, por exemplo, aumentam o número de glóbulos brancos, ou ajudam a proteger os pacientes de piores efeitos secundários do tratamento estimulando o crescimento de glóbulos vermelhos. Os inibidores da angiogênese são usados para restringir a capacidade do câncer de criar novos vasos sanguíneos, impedindo que o tumor continue crescendo. Uma versão enfraquecida do vírus que causa a tuberculose é usada para estimular uma resposta imune no câncer de bexiga e está sendo estudada para outros tipos de câncer.
Talvez os agentes de imunoterapia mais conhecidos atualmente sejam os inibidores de ponto de controle imunológico, projetados para evitar que as células cancerosas enganem o sistema imunológico e, portanto, não o ataquem. Esses inibidores são os primeiros agentes carcinógenos pan-tumorais aprovados pela FDA, o que significa que sua utilidade clínica é determinada pelo comportamento molecular do tumor e não por sua localização no corpo. Como resultado, a lista de cânceres suscetíveis de serem inibidos por pontos de controle é ampla e continua a crescer à medida que a pesquisa clínica avança em um ritmo acelerado. Finalmente, a imunoterapia contra o câncer inclui a terapia com células do sistema imune (por exemplo, CAR-T), pela qual as células imunológicas de um paciente são isoladas em um laboratório, modificadas e reinfundidas em grandes quantidades e com uma maior capacidade de reconhecer e combater o câncer. Até agora, as terapias celulares foram aprovadas pela FDA para cânceres no sangue, mas ainda são experimentais em tumores sólidos.
Embora a terapia direcionada e a imunoterapia no câncer geralmente cobrem a gama de tratamentos com PMO, existem alguns outros que não se encaixam diretamente em nenhuma dessas categorias, mas ainda são considerados formas de precisão. Por exemplo, as terapias contra o câncer que potencializam a dependência de um tumor de hormônios — chamada de terapia hormonal usada no câncer de próstata e mama — são usadas sozinhas ou em combinação com outros tratamentos direcionados em alguns pacientes, mas não em todos. Alguns tratamentos hormonais são aprovados para prevenir o câncer em pessoas que, por meio de histórico familiar e testes genéticos, correm alto risco de desenvolver câncer de mama.
Outro tipo de precisão emergente que não se encaixa em nenhuma das amplas categorias são os conjugados anticorpo-droga (ADC). Esses medicamentos anticancerosos combinam três elementos para fornecer um agente citotóxico diretamente às células cancerosas. Os três elementos são um anticorpo (como um anticorpo monoclonal), o agente citotóxico (como a quimioterapia) e um mecanismo de ligação entre os dois. O anticorpo direciona o medicamento a aderir-se às células cancerosas específicas. Quando estiver aderido, o agente citotóxico, às vezes chamado de “carga útil”, é liberado diretamente nas células causando a morte celular ou interrompendo o mecanismo interno da célula cancerosa. A via de administração é a infusão em um ambiente clínico. Muitos ADC são especialmente potentes em doenças refratárias ao tratamento, em que outras opções foram testadas, mas nada funcionou. No entanto, os cientistas ainda estão trabalhando para entender o que acontece com os ADC no corpo, por isso o uso generalizado desses medicamentos ainda é limitado. A lista de 11 ADC aprovados pela FDA desde setembro de 2021 está disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8510272/pdf/molecules-26-05847.pdf. Oito dos 11 estão aprovados desde 2017. O portfólio de estudos pré-clínicos e clínicos de ADC está extremamente cheio: cerca de 80 em desenvolvimento. Atualmente, os ADC são usados em certos tipos de leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer cervical e carcinoma urotelial. Veja também https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8287784/pdf/nihms-1714939.pdf
https://www.mdpi.com/1420-3049/26/10/2943
https://www.astrazeneca.com/our-therapy-areas/oncology/antibody-drug-conjugates.html
A precisão no tratamento contínuo do câncer
Quando os oncologistas realizam testes moleculares para determinar se um câncer ainda está em remissão, se houve recidiva e/ou requer uma abordagem nova ou diferente, eles estão colocando a precisão em prática como um manejo contínuo do câncer. Podem ser feitos diversos testes para descobrir se um tumor se tornou resistente ao tratamento, se continua crescendo, quão rápido ou agressivo é, e se o prognóstico mudou para esse paciente ao longo do tempo e como mudou. Ao realizar esses testes, os especialistas procuram o que chamam de marcadores tumorais, isto é, qualquer coisa no corpo que seja produzida ou relacionada a células cancerosas. Na verdade, muitos desses testes são os mesmos usados para determinar se um paciente poderia se beneficiar da terapia-alvo, portanto, não é inusual realizar vários testes moleculares ou genéticos para o mesmo paciente durante um período de tempo, pois as coisas mudam. O NCI tem uma lista de marcadores tumorais analisados que indica para que tipos de câncer e como eles são usados no manejo contínuo, disponível em https://www.cancer.gov/about-cancer/diagnosis-staging/diagnosis/tumor-markers-list.
